Механизм развития кашля при приеме ингибиторов апф
Кашель – это один из наиболее распространенных симптомов, с которым обращаются к врачу. Он возникает у людей любого возраста, сигнализируя об определенных неполадках в организме.
Но при этом все чаще возникают ситуации, когда кашель возникает после приема определенных групп лекарственных средств, часто жизненно необходимых, как например гипотензивные средства из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Они блокируют биохимическую составляющую сужения сосудов, благодаря чему считаются одним из самых эффективных средств из существующих сегодня. Используются длительными курсами, в некоторых случаях требуется пожизненный прием.
Но при этом предлагаемые показатели частоты кашля, обусловленного применением любых ИАПФ, варьируют от 0,7 до 44%.
Кашель сухой, приступообразный, напоминает кашлевой вариант бронхиальной астмы или коклюш взрослых. Но механизм, отвечающий за ИАПФ-индуцированный кашель, неизвестен. Также остается неясным, почему кашель возникает только у некоторых пациентов, получавших ИАПФ. Предполагают роль генетических факторов или повышение локальной концентрации брадикинина, который вызывает кашель путем стимуляции афферентных немиелиновых С-волокон блуждающего нерва.
К этим лекарственным средствам относятся:
- Каптоприл. Имеет несколько торговых названий: Катопил, Капотен, Блокордил, Ангиоприл. Считается основным медикаментом для срочного, экстренного снижения артериального давления.
- Беназеприл – мягкий ингибитор АПФ при общей высокой фармацевтической активности, он используется для коррекции уровня артериальной гипертензии умеренной стадии. Еще одним показанием считается застойная сердечная недостаточность.
- Зофеноприл (Зокардис). Самый мягкий препарат первого поколения. Вызывает минимум нежелательных явлений. Но и эффект не столь выраженный. Однако это делает медикамент подходящим для лечения начальных стадий артериальной гипертензии.
- Эналаприл (Вазолаприл, Эналакор, Энам, Рениприл, Ренитек, Энап, Инворил, Корандил, Берлиприл, Багоприл, Миоприл) – используется для лечения патологического роста артериального давления в качестве средства для комплексного применения.
- Периндоприл. Имеет множество торговых вариантов: Перинева, Престариум, Перинпресс, Парнавел, Гиперник, Стопресс, Арентопреси – используется в качестве средства комплексного лечения гипертонической болезни, в рамках профилактики инфаркта, инсульта.
- Лизиноприл. Среди наименований Диротон, Ирумед, Диропресс, Литэн, Синоприл, Даприл, Лизигамма, Принивили – используется сравнительно часто у пациентов без патологий почек с преимущественным поражением кардиальных структур. Потому как полностью выводится с мочой.
- Рамиприл. Перечень препаратов: Дилапрел, Вазолонг, Пирамил, Корприл, Рамепресс, Хартил, Тритаце, Амприлан – назначается пациентам в качестве средства для лечения артериальной гипертензии на ранних этапах.
- Фозиноприл. Моноприл, Фозинап, Фозикард, Фозинотек.
- Церонаприл.
Симптомы капотенового кашля
Нет оснований считать кашель на гипотензивные препараты, если кашель влажный, с мокротой.
Побочным эффектом лечения бывает только сухой кашель.
Чаще всего его вызывают медикаменты, принадлежащие к группе АПФ-ингибиторов – Эналаприл и Каптоприл. Но нередки случаи, когда тот же эффект вызывают адреноблокаторы (Бесопролол, Метопролол).
Но это не значит, что больному с гипертонией, у которого начался сухой кашель, нужно самовольно отказываться от назначенного ему препарата. Многое зависит от причин гипертонии, степени тяжести болезни, сопутствующих заболеваний.
Поскольку побочный эффект появляется не так уж часто, нет причин отказываться от приема названных групп препаратов только потому, что теоретически они вызывают кашель.
Нужно поинтересоваться у врача, насколько вероятно появление такого симптома в конкретном случае и нельзя ли лечить гипертонию другими препаратами.
Какие же симптомы будут свидетельствовать о капотеновом кашле:
- Кашель обычно начинается через одну две недели, но может появиться и после шести месяцев от начала терапии.
- Женщины страдают чаще, чем мужчины.
- Кашель обычно проходит через неделю после прекращения приема препаратов, но может разрешаться и через месяц.
- Наличие бронхиальной астмы не влияет на частоту развития кашля.
- Иногда сопровождается бронхообструкцией.
Многие препараты применяют на начальных стадиях гипертонии и могут вызывать “необъяснимый” кашель у достаточно молодых пациентов
Кроме побочной реакции на прием данной группы лекарств хронический кашель в данной ситуации может быть связан и усугубляется приемом других препаратов, вместе с гипотензивными средствами из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) :
- с применением лекарственных препаратов, к нежелательным эффектам которых относят развитие интерстициальных поражений легких (метотрексат, амиодарон, циклофосфамид, нитрофураны), способствующих бронхиальной обструкции;
- гиперреактивности бронхов (бета-блокаторы, аспирин, НПВП);
- развитием рефлюкс-эзофагитом, возникающем при приеме стероидов, бифосфонатов, теофиллинов, антагонистов кальция).
Применение муколитиков и отхаркивающих также инициирует кашель.
И возле вас душою молодею.
Гете. Фауст.
Почему ингибиторы АПФ вызывают кашель и отек Квинке?
«Около 5—20% больных, принимающих ингибиторы АПФ, жалуются на упорный сухой кашель. Этот побочный эффект обычно не зависит от дозы, чаще возникает у женщин, обычно в срок от 1 нед. до 6 мес. после начала приема, и иногда требует отмены препарата. Причиной кашля может быть накопление в легких брадикинина, вещества Р или простагландинов» – так пишут об осложнениях связанных с применением ингибиторов АПФ авторы одного из самых авторитетных учебников по фармакологии под редакцией Нобелевского лауреата А. Г. Гилмана «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману».
Говоря об брадикинине и ингибиторах АПФ, авторы приводят еще одни цифры связанные с более грозным осложнением, чем кашель – это отек Квинке:
«У 0,1—0,2% больных ингибиторы АПФ вызывают отек Квинке — состояние, характеризующееся быстрым отеком слизистой носа, глотки, голосовой щели, гортани, губ и языка. <…> В тяжелых случаях развиваются обструкция дыхательных путей и дыхательные нарушения, которые могут закончиться смертью. Хотя механизм отека Квинке не известен, по-видимому, основную роль играют накопление брадикинина, образование аутоантител, подавление ингибитора С 1-эстеразы».
Мы видим, что одна из основных причин данных осложнений – это накопление брадикинина, так почему же он накапливается?
В статье будет обсуждена причина возникновения брадикининовых осложнений при использовании ингибиторов АПФ, возможности их устранения при помощи блокаторов (антагонистов) В-рецепторов брадикинина. Вкратце рассказано об эндопептидазах, киназах, кининах и прочих вазоактивных пептидах, и их влиянии на сосудистый тонус.
Ключевые слова: Ингибиторы АПФ, Брадикинин, семейство натрийуретических пептидов, G-белки связанные рецепторы, В-рецепторы, отек Квинке, Икатибант, Вазопептидазы
Вазоактивные пептиды
Брадикинин
Брадикинин относится к группе кининов. Кинины – это активные сосудорасширяющие пептиды. Кратко и в самом общем виде синтез брадикинина можно представить следующей схемой:
Брадикинин получается из своего предшественника HMW-кининогена при помощи фермента Калликреина плазмы.
Инактивация брадикинина осуществляется ферментом Киназой II (которая является аналогом ангиотензин превращающего фермента), находящейся в плазме крови и эндотелиальных сосудах, путем отщепления двух аминокислот с С-конца брадикинина (см. схему ниже, помним, что брадикинин, являющийся пептидом, имеет два конца по свободным группам: NH2 и COOH).
Реализует свои эффекты брадикинин через воздействие на специальные брадикининовые рецепторы, которых выделяют два подтипа: В1 и В2 (не путать с В-адренорецепторами).
В1-рецепторы имеют «очень ограниченное распространение в тканях млекопитающих». Отвечают они за воспалительные реакции и длительные реакции кининов, например синтез коллагенов и деление клеток [Б. Г. Катцунг]. Сопряжены с G-белком.
В2-рецепторы относятся к рецепторам сопряженным с G-белком. Брадикинин тропен к обоим рецепторам, но больше к В2. На этом заострим внимание (на связи с G-белками и тропности брадикинина) и далее поговорим немного о другом.
Мы говорили, что Киназа II, это ангиотензин превращающий фермент (АПФ) и теперь нам кажется, что вы уже понимаете: почему при использовании ингибиторов АПФ у ряда людей возникают проблемы связанные с брадикинином? Нет? тогда продолжим изучать тему. Описывать роль АПФ в патологии гипертонической болезни (артериальной гипертензии) мы не будем, так как это хорошо объяснено в любом учебнике по фармакологии. Мы просто примем, что при участии АПФ образуется сильный вазоконстриктор Ангиотензин II, тогда как при “выключении” (ингибировании) АПФ этого констриктора не образуется и тогда можно будет принять одну схему, как бы считая АПФ вазоконстриктором, но лишь как бы (!), так как данный фермент сам по себе не влияет на тонус сосудов, а лишь способствует образованию самих вазоконстрикторов (смотрите рассуждения выше и читайте внимательно учебники), но повторимся: мы принимаем эту условность лишь для лучшего понимания процессов происходящих в организме человека. Приняли. В очередной раз оставим в стороне эти рассуждения и перейдем к другим.
Брадикинин и G-белок связанные рецепторы
Ох, уж эти ГТФ-связанные рецепторы или G-белок связанные рецепторы (англ. G-protein-coupled receptors, GPCRs), подробно о них поговорим в отдельной статье. А пока скажем почему “ох, уж”: потому, что в 2012 г. за них дали Нобелевскую премию.
Пока же поясним следующее, брадикинин сильный вазодилататор.
К группе вазодилататоров пептидной природы относятся и натрийуретические пептиды:
ANP – предсердный натрийуретический пептид
BNP – мозговой натрийуретический пептид
CNP – натрийуретический пептид типа С
В целом, структуры этих пептидов сходны, ANP и BNP синтезируются в сердце (и не только), мозговой пептид назван так, ибо исторически он был выделен из свиного мозга. CNP преимущественно находиться в ЦНС. Выделяются пептиды (ANP и BNP) при увеличении объема жидкости, возможно из-за растяжения предсердий.
Эффекты данных пептидов:
1. снижение АД (в том числе может ингибировать сосудосуживающие действие ангиотензина II), вазодилатация, снижение объема крови.
2. выделение Na+ с мочой (натрийуретический)
3. диуретический
Обнаружены специальные рецепторы к этим пептидам, так называемые ANP-рецепторы, которых выделяют несколько подвидов:
ANPА-рецептор (или NPR1) – лиганды ANP и BNP, рецептор связан с гуанилатциклазой (ГЦ) (см. ниже)
ANPВ-рецептор (или NPR2) – лиганд CNP, рецептор связан с ГЦ
ANPС-рецептор (или NPR3) – лиганд нам не известен, рецептор не связан с ГЦ
Стоит отметить, что свои эффекты на сосуды, они проявляют так же, как и брадикинин, то есть через пресловутые G-белки. Пока опустив механизмы, связанные с работой G-белков и вторичными посредниками, укажем, что итог взаимодействия брадикинина с В-рецептором, как и натрийуретических пептидов со своими рецепторами (ANP-рецепторы) один – это активация ГЦ, производящей цГМФ, что в свою очередь снижает количество ионов Са2+ в цитоплазме гладкомышечных элементов стенки сосуда, и приводит к их расслаблению и вазодилатации сосуда. О путях активации гуанилатциклазы мы поговорим в другой статье. Пока остановимся на этом и посмотрим на очень упрощенную схему активации ГЦ (не разделяя ее на цитоплазматическую и мембранную, об этом в другой раз, пока нам надо схватить суть процесса):
Иактивация натрийуретических пептидов происходит очень быстро, их разрушает нейтральная эндопептидаза NEP 24.11, которая находиться в почках, печени, легких.
Теперь обсудив это, давайте зарисуем общую схему:
Итак, становиться ясно, что АПФ разрушает брадикинин, тогда как ингибирование АПФ приведет к увеличению брадикинина, ведь часть его не будет разрушена, что и может вызвать те осложнения, о которых мы сказали вначале статьи: кашель и отек Квинке.
Как же можно решить эту проблему с кашлем и ангионевротическим отеком (отеком Квинке)?
Отказаться от приема ингибиторов АПФ? Нет, это очень радикально, хотя?… Может попробовать поискать что-то другое? Давайте поищем. Например, давать ингибитор АПФ и при возникновении отека назначать антигистаминные препараты вместе с глюкокортикостероидами (ГКС)? Так и делают, но отек – отеку рознь и такая терапия чревата смертью больного, так как ГСК действуют в среднем только через 3 часа (об этом подробнее как-нибудь в другой раз), а антигистаминные не всегда помогают, тем более, что мы сказали, что брадикинин действует на В-рецепторы, а не на Н-рецепторы к гистамину. Что же делать? Отменять ингибиторы АПФ, чтобы не рисковать жизнью больного? Пока так и делают, но это только пока…
Обсуждая эту проблему с брадикинином и АПФ на занятии со студентами, один из пытливых юных умов, а вернее одна студентка высказала предположение: «Может можно блокировать рецепторы к брадикинину и тогда смело назначать ингибиторы АПФ», – ну, что ж, давайте попробуем так.
Это статья из «The New England Journal of Medicine» одного из самых авторитетных журналов по медицине, что же предлагают авторы при отеке Квинке, в связи с назначением ингибиторов АПФ?
Они предлагают с одной стороны антигистаминные средства и ГКС, а с другой Икатибант.
А что же это за лекарство – Икатибант?
А это как раз селективный блокатор (антагонист) В2-рецептора второго поколения.
В настоящее время уже разработаны антагонисты В2-рецепторов третьего поколения, которые в отличие от икатибант можно принимать перорально. Пока они имеют только кодовые названия и еще не продаются как лекарства: FR 173657, FR 172357, NPC 18884, но уже сейчас видно, что их изучение открывает пути решение данной задачи, экспериментальные же данные говорят о том, что применение блокаторов уже подавляет брадикинин вызванный бронхоспазм у морских свинок, каррагениновый отек лапок у крыс, капсаицин вызванную боль у мышей (ведь брадикинин ответственен и за болевую чувствительность) [B.G.Katzung].
В общем, перспективы есть, как и пути решения задачи.
_____________________________
Мы надеемся, что юные пытливые умы, прочитав нашу статью, заинтересуются и может, преобразуют эти решения, предложенные здесь, найдут новые, доведут все это до конкретных препаратов, и таким образом принесут пользу человечеству.
_____________________________
Литература:
1. Базисная и клиническая фармакология – Б. Г. Катцунг. Том 1. М.:Бином, – 2007 г.
2. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, А.Г. Гилман. Том 2. М.: Практика, – 2006 г.
3. Basic & Clinical Pharmacology. Twelfth Edition. Edited by Bertram G. Katzung, MD, PhD, 2012 by The McGraw-Hill Companies, Inc.
4. Murat Baş, et al. A Randomized Trial of Icatibant in ACE-Inhibitor–Induced Angioedema // N Engl J Med 2015; 372:418-425, January 29, 2015.
_____________________________
Дополнение из “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of THERAPEUTICS, twelfth edition“, editor Laurence L. Brunton, PhD, 2012. The McGraw-Hill Companies, Inc.
A.
Снижение концентрации ангиотензина
II
B.
Блокада β-адренорецепторов
C.
Блокада брадикининазы и накопление
брадикинина
D.
Снижение концентрации ренина
E.
Стимуляция рецептроов второго типа к
ангиотензину I
2.
При артериальной гипертензии у беременных
препаратом выбора является:
| A. | |
| B. | |
| C. | |
| D. | |
| E. |
3.
Отметьте основные побочные эффекты
эналаприла:
|
|
|
|
|
A.
B.
C.
D.
E.4.
Отметьте фармакологические эффекты
β-адреноблокаторов:
|
|
|
|
|
A.
B.
C.
D.
E.5.
Антигипертензивное действие антагонистов
кальция дигидропиридинового ряда
связано со следующим процессом:
| A. | |
| B. | |
| C. | |
| D. | |
| E. |
6. К α-адреноблокаторам относится следующий лекарственный препарат из перечисленных:
| A. | |
| B. | |
| C. | |
| D. | |
| E. |
7. Стимулятором имидазолиновых рецепторов в продолговатом мозге является:
| A. | |
| B. | |
| C. | |
| D. | |
| E. |
8. Побочными эффектами ингибиторов апф являются следующий из перечисленных:
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
9.
10.
11.
12.
13.
14.
|
A.
B.
C.
D.
E.
A.
B.
C.
D.
E.
A.
B.
C.
D.
E.
A.
B.
C.
D.
E.
A.
B.
C.
D.
E.Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #