Кашель при применении ингибиторов апф

Docendo discimus.

И возле вас душою молодею.
Гете. Фауст.

Почему ингибиторы АПФ вызывают кашель и отек Квинке?

«Около 5—20% больных, принимающих ингибиторы АПФ, жалуются на упорный сухой кашель. Этот побочный эффект обычно не зависит от дозы, чаще возникает у женщин, обычно в срок от 1 нед. до 6 мес. после начала приема, и иногда требует отмены препарата. Причиной кашля может быть накопление в легких брадикинина, вещества Р или простагландинов» – так пишут об осложнениях связанных с применением ингибиторов АПФ авторы одного из самых авторитетных учебников по фармакологии под редакцией Нобелевского лауреата А. Г. Гилмана «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману».

Говоря об брадикинине и ингибиторах АПФ, авторы приводят еще одни цифры связанные с более грозным осложнением, чем кашель – это отек Квинке:

«У 0,1—0,2% больных ингибиторы АПФ вызывают отек Квинке — состояние, характеризующееся быстрым отеком слизистой носа, глотки, голосовой щели, гортани, губ и языка. <…> В тяжелых случаях развиваются обструкция дыхательных путей и дыхательные нарушения, которые могут закончиться смертью. Хотя механизм отека Квинке не известен, по-видимому, основную роль играют накопление брадикинина, образование аутоантител, подавление ингибитора С 1-эстеразы».

Мы видим, что одна из основных причин данных осложнений – это накопление брадикинина, так почему же он накапливается?

В статье будет обсуждена причина возникновения брадикининовых осложнений при использовании ингибиторов АПФ, возможности их устранения при помощи блокаторов (антагонистов) В-рецепторов брадикинина. Вкратце рассказано об эндопептидазах, киназах, кининах и прочих вазоактивных пептидах, и их влиянии на сосудистый тонус.

Ключевые слова: Ингибиторы АПФ, Брадикинин, семейство натрийуретических пептидов, G-белки связанные рецепторы, В-рецепторы, отек Квинке, Икатибант, Вазопептидазы

Вазоактивные пептиды

Брадикинин

Брадикинин относится к группе кининов. Кинины – это активные сосудорасширяющие пептиды. Кратко и в самом общем виде синтез брадикинина можно представить следующей схемой:

Брадикинин получается из своего предшественника HMW-кининогена при помощи фермента Калликреина плазмы.

Инактивация брадикинина осуществляется ферментом Киназой II (которая является аналогом ангиотензин превращающего фермента), находящейся в плазме крови и эндотелиальных сосудах, путем отщепления двух аминокислот с С-конца брадикинина (см. схему ниже, помним, что брадикинин, являющийся пептидом, имеет два конца по свободным группам: NH2 и COOH).

Реализует свои эффекты брадикинин через воздействие на специальные брадикининовые рецепторы, которых выделяют два подтипа: В1 и В2 (не путать с В-адренорецепторами).

В1-рецепторы имеют «очень ограниченное распространение в тканях млекопитающих». Отвечают они за воспалительные реакции и длительные реакции кининов, например синтез коллагенов и деление клеток [Б. Г. Катцунг]. Сопряжены с G-белком.

В2-рецепторы относятся к рецепторам сопряженным с G-белком. Брадикинин тропен к обоим рецепторам, но больше к В2. На этом заострим внимание (на связи с G-белками и тропности брадикинина) и далее поговорим немного о другом.

Мы говорили, что Киназа II, это ангиотензин превращающий фермент (АПФ) и теперь нам кажется, что вы уже понимаете: почему при использовании ингибиторов АПФ у ряда людей возникают проблемы связанные с брадикинином? Нет? тогда продолжим изучать тему. Описывать роль АПФ в патологии гипертонической болезни (артериальной гипертензии) мы не будем, так как это хорошо объяснено в любом учебнике по фармакологии. Мы просто примем, что при участии АПФ образуется сильный вазоконстриктор Ангиотензин II, тогда как при “выключении” (ингибировании) АПФ этого констриктора не образуется и тогда можно будет принять одну схему, как бы считая АПФ вазоконстриктором, но лишь как бы (!), так как данный фермент сам по себе не влияет на тонус сосудов, а лишь способствует образованию самих вазоконстрикторов (смотрите рассуждения выше и читайте внимательно учебники), но повторимся: мы принимаем эту условность лишь для лучшего понимания процессов происходящих в организме человека. Приняли. В очередной раз оставим в стороне эти рассуждения и перейдем к другим.

Брадикинин и G-белок связанные рецепторы

Ох, уж эти ГТФ-связанные рецепторы или G-белок связанные рецепторы (англ. G-protein-coupled receptors, GPCRs), подробно о них поговорим в отдельной статье. А пока скажем почему “ох, уж”: потому, что в 2012 г. за них дали Нобелевскую премию.

Пока же поясним следующее, брадикинин сильный вазодилататор.
К группе вазодилататоров пептидной природы относятся и натрийуретические пептиды:

ANP – предсердный натрийуретический пептид
BNP – мозговой натрийуретический пептид
CNP – натрийуретический пептид типа С

В целом, структуры этих пептидов сходны, ANP и BNP синтезируются в сердце (и не только), мозговой пептид назван так, ибо исторически он был выделен из свиного мозга. CNP преимущественно находиться в ЦНС. Выделяются пептиды (ANP и BNP) при увеличении объема жидкости, возможно из-за растяжения предсердий.

Эффекты данных пептидов:
1. снижение АД (в том числе может ингибировать сосудосуживающие действие ангиотензина II), вазодилатация, снижение объема крови.
2. выделение Na+ с мочой (натрийуретический)
3. диуретический

Обнаружены специальные рецепторы к этим пептидам, так называемые ANP-рецепторы, которых выделяют несколько подвидов:

ANPА-рецептор (или NPR1) – лиганды ANP и BNP, рецептор связан с гуанилатциклазой (ГЦ) (см. ниже)
ANPВ-рецептор (или NPR2) – лиганд CNP, рецептор связан с ГЦ
ANPС-рецептор (или NPR3) – лиганд нам не известен, рецептор не связан с ГЦ

Стоит отметить, что свои эффекты на сосуды, они проявляют так же, как и брадикинин, то есть через пресловутые G-белки. Пока опустив механизмы, связанные с работой G-белков и вторичными посредниками, укажем, что итог взаимодействия брадикинина с В-рецептором, как и натрийуретических пептидов со своими рецепторами (ANP-рецепторы) один – это активация ГЦ, производящей цГМФ, что в свою очередь снижает количество ионов Са2+ в цитоплазме гладкомышечных элементов стенки сосуда, и приводит к их расслаблению и вазодилатации сосуда. О путях активации гуанилатциклазы мы поговорим в другой статье. Пока остановимся на этом и посмотрим на очень упрощенную схему активации ГЦ (не разделяя ее на цитоплазматическую и мембранную, об этом в другой раз, пока нам надо схватить суть процесса):

Иактивация натрийуретических пептидов происходит очень быстро, их разрушает нейтральная эндопептидаза NEP 24.11, которая находиться в почках, печени, легких.

Теперь обсудив это, давайте зарисуем общую схему:

Итак, становиться ясно, что АПФ разрушает брадикинин, тогда как ингибирование АПФ приведет к увеличению брадикинина, ведь часть его не будет разрушена, что и может вызвать те осложнения, о которых мы сказали вначале статьи: кашель и отек Квинке.

Как же можно решить эту проблему с кашлем и ангионевротическим отеком (отеком Квинке)?

Отказаться от приема ингибиторов АПФ? Нет, это очень радикально, хотя?… Может попробовать поискать что-то другое? Давайте поищем. Например, давать ингибитор АПФ и при возникновении отека назначать антигистаминные препараты вместе с глюкокортикостероидами (ГКС)? Так и делают, но отек – отеку рознь и такая терапия чревата смертью больного, так как ГСК действуют в среднем только через 3 часа (об этом подробнее как-нибудь в другой раз), а антигистаминные не всегда помогают, тем более, что мы сказали, что брадикинин действует на В-рецепторы, а не на Н-рецепторы к гистамину. Что же делать? Отменять ингибиторы АПФ, чтобы не рисковать жизнью больного? Пока так и делают, но это только пока…
Обсуждая эту проблему с брадикинином и АПФ на занятии со студентами, один из пытливых юных умов, а вернее одна студентка высказала предположение: «Может можно блокировать рецепторы к брадикинину и тогда смело назначать ингибиторы АПФ», – ну, что ж, давайте попробуем так.

Это статья из «The New England Journal of Medicine» одного из самых авторитетных журналов по медицине, что же предлагают авторы при отеке Квинке, в связи с назначением ингибиторов АПФ?
Они предлагают с одной стороны антигистаминные средства и ГКС, а с другой Икатибант.

А что же это за лекарство – Икатибант?

А это как раз селективный блокатор (антагонист) В2-рецептора второго поколения.

В настоящее время уже разработаны антагонисты В2-рецепторов третьего поколения, которые в отличие от икатибант можно принимать перорально. Пока они имеют только кодовые названия и еще не продаются как лекарства: FR 173657, FR 172357, NPC 18884, но уже сейчас видно, что их изучение открывает пути решение данной задачи, экспериментальные же данные говорят о том, что применение блокаторов уже подавляет брадикинин вызванный бронхоспазм у морских свинок, каррагениновый отек лапок у крыс, капсаицин вызванную боль у мышей (ведь брадикинин ответственен и за болевую чувствительность) [B.G.Katzung].

В общем, перспективы есть, как и пути решения задачи.
_____________________________
Мы надеемся, что юные пытливые умы, прочитав нашу статью, заинтересуются и может, преобразуют эти решения, предложенные здесь, найдут новые, доведут все это до конкретных препаратов, и таким образом принесут пользу человечеству.
_____________________________

Литература:
1. Базисная и клиническая фармакология – Б. Г. Катцунг. Том 1. М.:Бином, – 2007 г.
2. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, А.Г. Гилман. Том 2. М.: Практика, – 2006 г.
3. Basic & Clinical Pharmacology. Twelfth Edition. Edited by Bertram G. Katzung, MD, PhD, 2012 by The McGraw-Hill Companies, Inc.
4. Murat Baş, et al. A Randomized Trial of Icatibant in ACE-Inhibitor–Induced Angioedema // N Engl J Med 2015; 372:418-425, January 29, 2015.

_____________________________
Дополнение из “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of THERAPEUTICS, twelfth edition“, editor Laurence L. Brunton, PhD, 2012. The McGraw-Hill Companies, Inc.

Источник

Кашель – это один из наиболее распространенных симптомов, с которым обращаются к врачу. Он возникает у людей любого возраста, сигнализируя об определенных неполадках в организме.

Но при этом все чаще возникают ситуации, когда кашель возникает после приема определенных групп лекарственных средств, часто жизненно необходимых, как например гипотензивные средства из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Они блокируют биохимическую составляющую сужения сосудов, благодаря чему считаются одним из самых эффективных средств из существующих сегодня. Используются длительными курсами, в некоторых случаях требуется пожизненный прием.

Но при этом предлагаемые показатели частоты кашля, обусловленного применением любых ИАПФ, варьируют от 0,7 до 44%.

Кашель сухой, приступообразный, напоминает кашлевой вариант бронхиальной астмы или коклюш взрослых. Но механизм, отвечающий за ИАПФ-индуцированный кашель, неизвестен. Также остается неясным, почему кашель возникает только у некоторых пациентов, получавших ИАПФ. Предполагают роль генетических факторов или повышение локальной концентрации брадикинина, который вызывает кашель путем стимуляции афферентных немиелиновых С-волокон блуждающего нерва.

К этим лекарственным средствам относятся:

Каптоприл. Имеет несколько торговых названий: Катопил, Капотен, Блокордил, Ангиоприл. Считается основным медикаментом для срочного, экстренного снижения артериального давления.
Беназеприл – мягкий ингибитор АПФ при общей высокой фармацевтической активности, он используется для коррекции уровня артериальной гипертензии умеренной стадии. Еще одним показанием считается застойная сердечная недостаточность.
Зофеноприл (Зокардис). Самый мягкий препарат первого поколения. Вызывает минимум нежелательных явлений. Но и эффект не столь выраженный. Однако это делает медикамент подходящим для лечения начальных стадий артериальной гипертензии.
Эналаприл (Вазолаприл, Эналакор, Энам, Рениприл, Ренитек, Энап, Инворил, Корандил, Берлиприл, Багоприл, Миоприл) – используется для лечения патологического роста артериального давления в качестве средства для комплексного применения.
Периндоприл. Имеет множество торговых вариантов: Перинева, Престариум, Перинпресс, Парнавел, Гиперник, Стопресс, Арентопреси – используется в качестве средства комплексного лечения гипертонической болезни, в рамках профилактики инфаркта, инсульта.
Лизиноприл. Среди наименований Диротон, Ирумед, Диропресс, Литэн, Синоприл, Даприл, Лизигамма, Принивили – используется сравнительно часто у пациентов без патологий почек с преимущественным поражением кардиальных структур. Потому как полностью выводится с мочой.

Рамиприл. Перечень препаратов: Дилапрел, Вазолонг, Пирамил, Корприл, Рамепресс, Хартил, Тритаце, Амприлан – назначается пациентам в качестве средства для лечения артериальной гипертензии на ранних этапах.
Фозиноприл. Моноприл, Фозинап, Фозикард, Фозинотек.
Церонаприл.

Симптомы капотенового кашля

Нет оснований считать кашель на гипотензивные препараты, если кашель влажный, с мокротой.

Побочным эффектом лечения бывает только сухой кашель.

Чаще всего его вызывают медикаменты, принадлежащие к группе АПФ-ингибиторов – Эналаприл и Каптоприл. Но нередки случаи, когда тот же эффект вызывают адреноблокаторы (Бесопролол, Метопролол).

Но это не значит, что больному с гипертонией, у которого начался сухой кашель, нужно самовольно отказываться от назначенного ему препарата. Многое зависит от причин гипертонии, степени тяжести болезни, сопутствующих заболеваний.

Поскольку побочный эффект появляется не так уж часто, нет причин отказываться от приема названных групп препаратов только потому, что теоретически они вызывают кашель.

Нужно поинтересоваться у врача, насколько вероятно появление такого симптома в конкретном случае и нельзя ли лечить гипертонию другими препаратами.

Какие же симптомы будут свидетельствовать о капотеновом кашле:

Кашель обычно начинается через одну две недели, но может появиться и после шести месяцев от начала терапии.
Женщины страдают чаще, чем мужчины.
Кашель обычно проходит через неделю после прекращения приема препаратов, но может разрешаться и через месяц.
Наличие бронхиальной астмы не влияет на частоту развития кашля.
Иногда сопровождается бронхообструкцией.

Многие препараты применяют на начальных стадиях гипертонии и могут вызывать “необъяснимый” кашель у достаточно молодых пациентов

Кроме побочной реакции на прием данной группы лекарств хронический кашель в данной ситуации может быть связан и усугубляется приемом других препаратов, вместе с гипотензивными средствами из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) :

с применением лекарственных препаратов, к нежелательным эффектам которых относят развитие интерстициальных поражений легких (метотрексат, амиодарон, циклофосфамид, нитрофураны), способствующих бронхиальной обструкции;
гиперреактивности бронхов (бета-блокаторы, аспирин, НПВП);
развитием рефлюкс-эзофагитом, возникающем при приеме стероидов, бифосфонатов, теофиллинов, антагонистов кальция).

Применение муколитиков и отхаркивающих также инициирует кашель.

Источник

Фото 1

Главной проблемой гипертонии являются частые перепады артериального давления. Такие скачки негативно отражаются на состоянии сосудов, работе почек и сердца.

Для купирования неприятных симптомов и снижения вероятности развития инфаркта миокарда, инсульта эндокринологи назначают пациентам длительный прием гипотензивных препаратов. Нередко больные жалуются на появление сухого кашля от таблеток при давлении, который сильно мешает повседневной жизни.

Но если таблетки от давления вызывают кашель, что делать? Если возникает такой симптом, надо обратиться к доктору для замены лекарства. О том, почему появляется кашлевой рефлекс, какие медикаменты переносятся лучше, расскажет статья.

Содержание

1 Когда появляется кашель от гипотензивных лекарств?
2 Какие препараты от давления не вызывают кашель?
- 2.1 Антагонисты кальция
- 2.2 Диуретики
- 2.3 Комбинированные лекарства
3 Видео по теме

Когда появляется кашель от гипотензивных лекарств?

Фото 2 После таблеток группы ингибиторов АПФ спустя определенное время (в среднем через 14,5 недель) у некоторых пациентов появляется побочный эффект – сильный кашель при повышении давления.

Из-за этого приходится отменять лекарство. Ученые выяснили, что причины приступов кашля при гипертонии зависят от особенностей организма человека и диагностированной патологии.

Обычно кашлевой рефлекс наблюдается у людей с сердечной недостаточностью. Согласно статистическим данным у гипертоников сухой кашель на фоне лечения гипотензивными препаратами возникает в 15% случаев. А у пациентов с хронической сердечной недостаточностью — в 26%. Осложнение характерно для всех ингибиторов АПФ. Медики заметили, что чаще всего неприятный синдром появляется при использовании Эналаприла и Каптоприла.

Но не всегда причина заключается в ингибиторах АПФ. Зарегистрированы случаи, когда побочный эффект развивался и на фоне приема бета-адреноблокаторов. Причина состоит в повышении концентрации пептида брадикинина, который накапливается в верхних дыхательных путях. Нередко сухой кашель связан с наследственной предрасположенностью гипертоника к такому отклонению.

Фото 3 При этом после принятия таблетки у больного раздражается задняя стенка глотки. Это и провоцирует развитие неприятного симптома.

Как правило, от таблеток от гипертонии кашель сухой, пароксизмальный, отрывистый и длительный. В лежачем состоянии, при смене положения, при физической нагрузке кашель при гипертонии может усиливаться.

Это иногда приводит к охриплости, рвоте, недержанию урины, потере аппетита. Такое явление не сопровождается признаками бронхиальной обструкции, гиперчувствительностью, нарушениями в работе почек. Но было установлено, что у пациентов с таким симптомом значительно ухудшается качество жизни, периодически появляются депрессивные состояния.

Сегодня фармацевты предлагают эффективные таблетки от давления, не вызывающие сухой кашель. Поэтому пациентам, которые плохо переносят бета-адреноблокаторы или ингибиторы АПФ, лучше принимать более современные медикаменты.

Надо отметить, что кашель на фоне приема гипотензивных таблеток не опасен, просто доставляет некоторый дискомфорт. При уменьшении дозировки, как правило, он исчезает. Но более низкой дозы порой недостаточно для поддержания показателей тонометра в норме. Поэтому рекомендуется применять специальные противокашлевые средства. Например, Амброксол.

Какие препараты от давления не вызывают кашель?

Фото 4 Так как сухой кашель появляется после приема ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов, то при артериальной гипертензии таблетки этих групп требуется назначать с осторожностью.

Лучше подобрать лекарство от давления, не вызывающее кашель, с более мягким действием.

Например, антагонисты кальция обычно не вызывают побочного эффекта в виде приступа кашля. Хорошо переносятся и комбинированные лекарственные средства, диуретики.

Антагонисты кальция

Наиболее выраженным гипотензивным действием обладают таблетки, принадлежащие к группе блокаторов кальциевых каналов. При этом их характеризуют как таблетки от гипертонии не вызывающие кашель. Препараты воздействует исключительно на клетки миокарда, сосудов.

Антагонисты кальция:

нормализуют процессы возбудимости;
улучшают проводимость импульсов;
снижают давление до уровня нормы;
стабилизируют показатели тонометра на долгое время;
приводят в норму углеводный обмен;
усиливают сократительную активность мышцы сердца;
повышают потребление миокардом кислорода. А это минимизирует вероятность развития ишемической болезни сердца;
предупреждают развитие подавленного и депрессивного настроения;
снижают риск гипертрофии левого желудочка;
благотворно отражаются на функционировании почек.

Антагонисты кальция не вредят физической и умственной активности, не провоцируют развитие бронхоспазма, не ухудшают углеводный обмен и функционирование почек. Наиболее известными препаратами данной группы являются Никардипин, Нимодипин, Исрадипин, Лацидипин и Риодицин.

Поскольку перечень побочных действий у блокаторов кальциевых каналов минимальный, средства данной группы рекомендуется использовать для лечения людей преклонного возраста и пациентов с диагнозом сахарный диабет.

Пациенты, которые принимают антагонисты кальция, отмечают скорое улучшение общего самочувствия.

Диуретики

Гипертоникам, у которых повышен риск возникновения сухого кашля на фоне медикаментозной терапии, врачи советуют использовать средства из группы диуретиков. Такие таблетки выводят из организма всю лишнюю жидкость, соль.

Это позволяет привести в норму и стабилизировать показатели тонометра. Плавное снижение артериального давления на фоне приема мочегонных таблеток объясняется уменьшением объема циркулирующей крови.

Фото 5

Таблетки Фуросемид

Но какие лекарства от давления не вызывают кашель? Не вызывает приступ кашля препарат Фуросемид. Также часто доктора выписывают Индапамид, Верошпирон, Спиронолактон, Триампур, Арифон и Гидрохлортиазид.

Таблетки из группы диуретиков назначают короткими курсами. При этом показан параллельный прием Панангина, главным действующим компонентом которого является калий. Ведь ряд мочегонных средств имеет свойство вымывать этот микроэлемент из организма.

Для достижения максимального результата и нейтрализации влияния негативных последствий многие врачи комбинируют мочегонные препараты с блокаторами действия кальция либо ингибиторами АПФ.

Существуют и калийсберегающие диуретики. По отзывам пациентов это самые лучшие лекарства от давления, не вызывающие кашель.

Комбинированные лекарства

Многие кардиологи сегодня предпочитают назначать своим пациентам комбинированные препараты от давления, не вызывающие кашель. Они более эффективны, подходят широкому кругу людей с высоким давлением и гораздо легче переносятся.

Главным составляющим таких таблеток могут быть компоненты из разных лекарственных групп, где негативное влияние одних подавляется положительным воздействием других медикаментов.

Самые популярные комбинации приведены ниже:

антагонисты кальция + ингибиторы АПФ;
мочегонные средства + бета-адреноблокаторы;
диуретики + ингибиторы АПФ;
блокаторы кальциевых каналов + мочегонные лекарства.

Многие фармацевтические организации предлагают своим потребителям таблетки от давления, не вызывающие кашель, в состав которых входит не два, а три действующих вещества.

Все комбинированные медикаменты выпускаются в разных дозировках одного и другого действующего вещества.

Наиболее популярны и эффективны следующие комбинированные препараты:

Фото 6

Ко-ренитек;
Фозикард Н;
Экватор;
Логимакс;
Тарка;
Атаканд Плюс;
Нолипрел форте.;
Микардис Плюс;
Коапровель.

У таблеток нового поколения имеется ряд преимуществ:

пролонгированное действие;
минимальный риск развития побочных эффектов;
максимальное лечебное воздействие.

Самостоятельно назначать себе гипотензивные препараты, не вызывающие кашель, чревато ухудшением состояния здоровья. Решение о целесообразности применения лекарства должен принимать опытный доктор, основываясь на тяжести заболевания и особенностях организма пациента.

Иногда кардиолог подбирает индивидуальную комбинацию препаратов. Это позволяет не провоцировать ухудшение общей клинической картины.

Видео по теме

Обзор лекарств от гипертонии с минимумом побочных действий:

Таким образом, сухой кашель от гипотензивных таблеток – не редкость. Но возникает он в основном от лекарств, которые входят в группу ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов. Кашель на фоне лечения – это побочный эффект, который может появляться через несколько дней после начала приема либо спустя 14,5 недель терапии.

Он не опасен для здоровья, но доставляет дискомфорт. Поэтому если течение заболевания осложняется неприятным симптомом, нужно сообщить об этом доктору и он подскажет, какие таблетки от давления не вызывают кашель. Сегодня существует масса препаратов, которые не вызывают данное побочное действие и при этом очень эффективны.

Информация на сайте MyMedNews.ru является справочно-обобщающей, собранной из общедоступных источников и не может служить основанием для принятия решения об использовании медикаментов в курсе лечения.

MyMedNews.ru

Источник